İndüklenen-fit- Teori Koshland'a geri dönüyor ve anatomik yapıların uyum doğruluğuna dayanan tuş kilidi ilkesinin bir uzantısına karşılık geliyor. İndüklenmiş uyum, bir enzim-ligand kompleksi oluşturmak için konformasyonlarını değiştiren kinaz gibi enzimleri ifade eder. Enzim kusurları durumunda, indüklenen uyum prensibi bozukluklardan etkilenebilir.
İndüklenmiş Uyum nedir?
Vücuttaki birçok işlem, anahtarlı kilit veya eldiveni el ele verme prensibine göre çalışır. Bu, örneğin mafsallı bağlantılar için geçerlidir. Eklem başı, kilitteki anahtar veya eldivendeki el gibi eklem yuvasına geçer. Kapı yalnızca anahtar tam olarak kilidin içindeyken açılır. Aynı bağlamda, vücudun belirli işlevleri ancak yapılar tam olarak buluştuğunda açılır.
Uyarılmış uyum, anahtarla kilit ilkesinin özel bir şeklidir. Bu, protein-ligand komplekslerinin oluşumu için bir teoridir, örneğin enzim katalizli reaksiyonlar bağlamında bir enzim-substrat kompleksi.
Daniel E. Koshland, teoriyi ilk tanımlayan ve ilk kez 1958'de varsaydığı kabul edilir. Anahtar kilit prensibinin aksine, uyarılmış uyum teorisi iki statik yapıyı varsaymaz. Özellikle protein-ligand kompleksleri durumunda, ilgili proteindeki konformasyonel bir değişiklik kompleksin oluşmasını sağlamalıdır. Ligand ve protein veya daha doğrusu enzim, Koshland dinamik olarak görüldü ve her iki partneri de karmaşık oluşum uğruna bir konformasyon değişikliğine götüren bir etkileşimden bahsetti.
İşlev ve görev
Enzimler ve substratlar arasında bağlanma özgüllüğü vardır. Bu bağlanma özgüllüğü, tuş kilidi ilkesini ifade eder. Her enzimin aktif bir merkezi vardır. Bir ligand ile karmaşık oluşum için, bu merkez, hedeflenen substratın uzamsal şekline neredeyse mükemmel şekilde uyacak şekilde tam olarak şekillendirilir.
Bununla birlikte, birçok enzim durumunda, her durumda aktif merkez, bir substrata bağlı olmadığı sürece çok hassas olmayan bir formdadır. Bu gözlem kilitle ve anahtar ilkesiyle çelişiyor gibi görünüyor, çünkü enzimler ve ligandları başlangıçta şekillerine uyum sağlıyor gibi görünüyor.
Enzim kendisini bir liganda bağladığında, moleküller arası etkileşimler yaratılır. Moleküller arası düzeydeki bu etkileşimler, enzimin yapısında bir değişikliğe yol açar. Konformasyonun, bir eksen etrafında basit bir dönüşten kaynaklanan bir moleküldeki tek tek atomların çeşitli olası düzenlemeleri anlamına geldiği anlaşılmaktadır. Enzimlerin konformasyonundaki değişiklik, moleküllerinin uzamsal düzenindeki bir değişikliğe karşılık gelir ve sadece bir enzim-substrat kompleksinin oluşumunu sağlar.
Enzimler olarak heksokinaz, örneğin glikolizin ilk aşamasını katalize eder. Bu enzimler substrat glikozu ile temas eder etmez, "indüklenmiş bir uyum" oluşumu anlamında indüklenmiş bir uyum gözlemlenebilir. Heksokinaz enzimi, bir glikoz-6-fosfat oluşturmak için ATP tüketerek ligand glikozunu fosforile eder.
Suyun yapısı, enzimin reaksiyon sırasında fosforile ettiği C6 atomunun alkolik grubu içerisindeki yapıya benzer. Küçük boyut nedeniyle, su molekülleri kendilerini enzimin aktif merkezine bağlayabilir, böylece ATP'nin hidrolizi üretilebilir. Bununla birlikte, uyarılmış uyum heksokinazın glikoz dönüşümünü yüksek özgüllükle katalize etmesine izin verir, böylece ATP hidrolizinin küçük bir ölçüde gerçekleşmesi gerekir. İndüklenmiş uyum mekanizması ile substrat özgüllüğü artar.
İnsan organizmasındaki ilke, özellikle kinazlar durumunda gözlemlenebilir. İndüklenen adaptasyon her ligand-reseptör kompleksi için geçerli değildir, çünkü her iki partnerin konformasyonel değişimi birçok durumda doğal sınırlardır.
Hastalıklar ve rahatsızlıklar
İndüklenmiş uyum ilkesi, farklı enzim kusurları durumunda bozulur. Örneğin fenilketonüride enzimlerin aktiviteleri kısıtlanır veya tamamen başarısız olur. Bu genellikle genetik bir kusurdan kaynaklanır. Fenilketonüride, fenilalanin hidroksilaz enzimi kusurludur. Fenilalanin artık tirozine dönüştürülmez ve buna göre birikir. Nörotoksik maddeler ortaya çıkar, böylece zihinsel engellere ek olarak, hasta kramp eğilimi gösterir. Enzim kusurları genellikle genetiktir ve DNA'daki yanlış kodlanmış bir amino asit dizisinden kaynaklanır.
Enzim kusurlarının neden olduğu metabolik hastalıklar ve bu tür rahatsız edici uyarılmış uyum ilkesi, enzimopatiler olarak bilinir. Piruvat kinaz kusurları, örneğin, yanlış kodlanan bir PKLR geninde mevcuttur. Bu gen, kromozom 1'in gen lokusu 1q22'de bulunur. Piruvat kinazın PKLR alelinin çeşitli mutasyonları bilinmektedir ve bunlar, R formunda kusurlar olarak görünür.
Hers hastalığı, yine glikojenoz tip VI olarak adlandırılır ve glikojen depo hastalıkları grubuna aittir. Enzim kusurlarına bağlı otozomal resesif veya X'e bağlı metabolik bir bozukluktur. Daha doğrusu, nedeni karaciğer ve kaslardaki fosforilaz kinaz sistemindeki farklı enzim kusurlarında yatmaktadır. Bu bağlamda, örneğin, karaciğerde X'e bağlı fosforilaz-b-kinaz kusuru, otozomal resesif kalıtımın karaciğer fosforilaz kusuru ve karaciğer ve kaslarda fosforilaz-b-kinazın birleşik başarısızlığı bilinmektedir.
Karaciğer fosforilazıyla bağlantılı olarak, nedensel mutasyonlar PYGL geninde lokalize olmuştur ve bu nedenle kromozom 14q21 ila q22 üzerindedir. Birleşik karaciğer kası fosforilaz eksikliği, 16q12-q13 lokusundaki PHKB genindeki mutasyonlarla ilişkilendirilmiştir. Xp22.2-p22.1 lokusundaki PHKA2 genindeki nedensel mutasyonlar, karaciğer fosforilaz kinazındaki X'e bağlı kusur için tanımlandı. Diğer glikojenozlar da ilgili kinazın indüklenmiş uyum etkisini ortadan kaldırabilir veya bunu daha zor hale getirebilir.
